Apesar de o primeiro fármaco com ação antidepressiva no mundo, a iproniazida, ter sido descoberto nos anos 1950, as pesquisas de novas formas de tratamento para um mal que atinge cerca de 4% da população global, segundo a Organização Mundial de Saúde, ainda enfrenta obstáculos. A impossibilidade de estudar o cérebro, órgão que ocupa um papel central na ocorrência da depressão, foi considerada historicamente um empecilho à sua compreensão. No entanto, utilizando amostras sanguíneas de pessoas diagnosticadas com a doença, cientistas do Laboratório de Neuroproteômica (LNP) do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp investigam os mecanismos moleculares envolvidos na depressão. Suas pesquisas visam à descoberta de biomarcadores que sirvam para predizer a resposta individual aos antidepressivos, além da criação de células e organoides cerebrais in vitro, examinados em contextos diversos, como diante de agente estressor e inflamatório, para possibilitar o desenvolvimento de novos medicamentos.

O laboratório foi fundado há 12 anos pelo bioquímico Daniel Martins-de-Souza, professor do IB, com o propósito de pesquisar as doenças psiquiátricas à luz da proteômica — ciência que estuda o conjunto das proteínas. Atualmente, o espaço abriga duas linhas de pesquisa, que contam com financiamento da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e do Fundo de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão (Faepex) da Unicamp.

A primeira linha de pesquisa lançada pelo laboratório, intitulada “Compreensão dos mecanismos moleculares associados à depressão”, tem por finalidade realizar um trabalho de ciência de base e conta com a participação das biomédicas Fernanda Crunfli (pós-doutoranda) e Julia Nacif (doutoranda) e do biólogo Vitor Silva, também doutorando no IB. O principal destaque de suas pesquisas está no uso de técnicas avançadas de biologia celular, principalmente a reprogramação de células-tronco pluripotentes, como instrumentos para criar células cerebrais (astrócitos) e organoides cerebrais (estruturas microscópicas similares ao cérebro humano) a partir de células sanguíneas de pacientes com depressão. Esse material é utilizado em experimentos diversos, nos quais os pesquisadores simulam situações in vitro para observar os cenários moleculares.

Esse conjunto de pesquisas foi viabilizado graças à parceria com a geneticista Lygia Pereira, professora do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP) e fundadora do Laboratório Nacional de Células-Tronco Embrionárias. Responsável por estabelecer, de forma pioneira, uma linhagem brasileira de células-tronco embrionárias in vitro, Pereira está por trás da doação, por meio de seu laboratório, das células-tronco pluripotentes utilizadas pelos cientistas do LNP. “Buscamos investigar os meandros moleculares, sobretudo no que diz respeito às proteínas e aos metabólitos [produtos químicos finais do metabolismo da célula], para examinar uma eventual relação com o desenvolvimento da depressão. É um trabalho de ciência elementar, de geração de conhecimento”, esclarece Martins-de-Souza.

A segunda linha de pesquisa, “Identificação de biomarcadores associados a uma resposta bem-sucedida ao tratamento com antidepressivos”, é resultado de uma parceria do laboratório com o Hospital de Clínicas (HC) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp e com a Universidade de Magdeburgo, na Alemanha. Conta com a participação dos doutorandos Caio Berdeville (também graduando em Medicina), Laura Saciloto (farmacêutica) e Lícia Silva (bióloga) e do pós-doutorando Bradley Smith (bioquímico), do LNP, e dos psiquiatras Renata Azevedo e Osmar Della Torre, professora e pesquisador no departamento de psiquiatria da FCM. Como diz o próprio título, trata-se de um projeto mais direcionado, com finalidade clara.

A ideia é analisar amostras de sangue de pessoas com e sem diagnóstico de depressão, em busca de moléculas produzidas pelo organismo, principalmente proteínas, cuja presença possa servir para indicar pistas sobre a resposta a uma medicação ou mesmo sobre a doença. Entre as metodologias utilizadas para selecionar e analisar as proteínas e outros produtos do metabolismo celular estão técnicas consagradas, como a espectrometria de massas, e a avaliação das chamadas modificações pós-traducionais. “Essas modificações podem fazer a proteína funcionar de forma diferente, como na resposta a um tratamento com medicação, por exemplo”, diz Saciloto.

O laboratório está em busca de voluntários para o estudo. As inscrições estão abertas a pessoas com idades entre 7 e 50 anos, mesmo que não tenham diagnóstico de depressão. Todos os participantes serão convocados a exames clínicos de triagem no ambulatório de psiquiatria do HC. Mesmo candidatos que não forem selecionados para o estudo serão encaminhados, se for o caso, para acompanhamento no local mais adequado, segundo Saciloto.

Segundo Berdeville, a pesquisa se diferencia por abranger também a depressão na infância e na adolescência, não apenas em adultos. “Esse recorte é histórico, porque até meados dos anos 1960 acreditava-se que falar em depressão infantil era um erro conceitual. Seu reconhecimento é recente, mesmo na prática clínica”, afirma o estudante. “Ao contrário da outra linha de pesquisa, que trata da produção de ciência de base, aqui é uma pesquisa translacional, ou seja, seu objetivo é chegar o mais próximo possível de uma solução clínica, que possa influenciar mais diretamente a vida dos indivíduos”, esclarece o professor.

Os pesquisadores afirmam que qualquer pessoa pode se candidatar, pois a ideia é ter não apenas indivíduos que já receberam o diagnóstico para a doença, “principalmente crianças e adolescentes”, pontua Berdeville. “Entender as especificidades da depressão nessas faixas etárias talvez nos ajude a avaliar melhor qual é a medicação mais adequada. Se compararmos uma pessoa que iniciou o quadro depressivo na idade adulta com uma que iniciou na infância, a segunda tem mais dificuldades de relacionamento e na carreira. A apresentação clínica é diferente. Pensamos muito em depressão à luz da tristeza, mas, na criança e no adolescente, está muito mais para irritação.”

Segundo Crunfli, o processo que permite a uma célula de qualquer parte do corpo, já especializada e madura, perder as particularidades e as propriedades que a diferenciam e retomar seu estado primitivo — isto é, de célula-tronco pluripotente — implica a desativação de certos genes envolvidos, por exemplo, na maturação celular. Já o processo que possibilita a transformação de uma célula-tronco pluripotente em algo que ela não era antes da desdiferenciação recebe o nome de reprogramação genética.

Na primeira frente de trabalho, as pesquisas são feitas com as amostras divididas em três tipos: células de pacientes com depressão que responderam ao antidepressivo, células de pessoas diagnosticadas com a doença que não responderam ao medicamento, e um grupo controle. O processo de desdiferenciação das células sanguíneas é realizado antes mesmo de chegar ao LNP, pela equipe da professora Pereira. Portanto, quando chegam, já estão prontas para serem reprogramadas e se tornarem outra coisa.

Na pesquisa de Vitor Silva, elas são induzidas a se tornarem organoides cerebrais. “Esses organoides são uma tentativa de imitar o cérebro. Alguns estudos mostram, por exemplo, que mimetizam o cérebro bem no início do desenvolvimento. Mas há várias limitações neles, como a ausência de vasos sanguíneos”, esclarece o autor da pesquisa. “É uma estrutura tridimensional, que representa um pouco melhor o cérebro humano e permite realizar análises. Graças a toda essa tecnologia e à parceria com a Lygia, já fizemos em estudos sobre esquizofrenia, quando vimos que é parecida com um cérebro mesmo, do ponto de vista bioquímico”, complementa Martins-de-Souza.

Em seu doutorado, o biólogo procura responder por que o antidepressivo escitalopram não provoca a mesma resposta em todo mundo e, principalmente, por que há casos em que a droga não surte o efeito esperado. A medicação, explica ele, já era utilizada pelos pacientes que forneceram as amostras sanguíneas, além de ser um dos remédios mais receitados para depressão. “A ideia é entender um pouco mais por que é tão comum o primeiro medicamento antidepressivo que um paciente toma não funcionar e ser preciso trocar para outro, que também não funciona. Qual é o mecanismo molecular por trás disso?” Após o tratamento com o fármaco, Silva pretende comparar os efeitos do escitalopram sobre os minicérebros de cada grupo, em busca de alterações e outros sinais que possam indicar onde está o problema. “Esperamos conseguir pegar o mecanismo molecular envolvido na resposta ou na ausência de resposta.”

Por sua vez, Nacif e Crunfli se debruçam sobre a depressão sob uma perspectiva menos abordada nas universidades. Isso porque a produção acadêmica sobre transtornos psiquiátricos que contemplam células cerebrais, como os astrócitos, é menos frequente. “Antigamente, as doenças do cérebro eram muito relacionadas com uma visão neurocêntrica, tanto que temos estudos sobre o efeito, por exemplo, de antidepressivos e antipsicóticos sobre neurônios. Quando, na verdade, temos todas essas células que compõem o microambiente do cérebro — astrócitos, micróglias, oligodendrócitos — sobre as quais se sabe menos”, observa Crunfli. “Atualmente, a neurociência tem expandido sua visão para entender melhor o papel dessas células e sua comunicação, principalmente em um contexto de doença.”

Em seu projeto, Crunfli se concentra no estudo do comportamento dos astrócitos de pessoas com depressão diante do estresse. Para tanto, sua ideia é expô-los ao cortisol — hormônio produzido naturalmente pelo corpo humano, associado a situações estressantes, por exemplo. Já o objetivo de Nacif é analisar o comportamento dos astrócitos de pessoas com e sem depressão em um ambiente inflamatório, além de investigar a relação dessas células com os neurônios nesse mesmo contexto. “Existe muita informação comprovando a predisposição de pacientes com depressão para outras doenças inflamatórias, agudas e crônicas, assim como já se demonstrou o contrário, ou seja, que pessoas com doenças inflamatórias estão predispostas a desenvolver depressão”, pontua.

Considerando que os astrócitos são células que dão suporte aos neurônios, Nacif quer entender como a comunicação entre os dois ocorre em pessoas com e sem depressão, observando se a inflamação afeta esse processo. Em seus experimentos, os astrócitos são submetidos a um ambiente que contém citocinas pró-inflamatórias — moléculas encontradas no corpo, envolvidas com doenças autoimunes, obesidade, infecção por covid e outras inflamações. “A ideia é ver o impacto de astrócitos com citocina sobre os neurônios.”

Martins-de-Souza observa que, segundo a OMS, 50% das aposentadorias por invalidez em 2050 poderão ser causadas pela depressão. Segundo ele, isso justifica a importância de estudar o tema. Doença sem cura, porém manejável, a depressão causa sintomas que comprometem a vida familiar, as relações sociais e o desempenho profissional do indivíduo. Se não for tratada de maneira apropriada, mina a carreira e o convívio em sociedade, a ponto de, em alguns casos extremos, levá-lo a tirar a própria vida. “Isso é uma marca bastante importante, porque o suicídio, em si, acaba sendo uma comorbidade, ou seja, algo que acontece em conjunto com a depressão, e que afeta uma gama muito grande de pessoas, porque a família, os amigos, todos sofrem. Por isso, o raio de pessoas afetadas aumenta para um número muito maior do que os 4% que sofrem da doença.”

Como se não bastasse, os medicamentos antidepressivos costumavam ser desenvolvidos com base em uma “biologia antiga”, afirma. “Não foi assim: ‘Eu tomei por base a depressão, entendi como ela funciona e criei um medicamento’. Na verdade, quando um medicamento para outra doença era testado, descobria-se um efeito antidepressivo e passava-se a tratar as pessoas com aquele medicamento. Somente então descobriam seus efeitos. Ou seja, era um trabalho de ‘engenharia reversa’.”

Até hoje, primeiro cria-se a droga para somente então conferir se sua ação no organismo do paciente será realmente eficaz contra a enfermidade. Como consequência, o manejo da doença segue um protocolo de tentativa e erro, explica o bioquímico, o que pode ser angustiante e exaustivo para o paciente, a ponto de levá-lo a desistir do tratamento ainda no início. “Estamos tentando fazer o caminho lógico, ou seja, primeiro entender o problema para então atacá-lo. Por isso queremos descobrir se existe uma forma de saber, pelo sangue, qual remédio vai funcionar para cada pessoa, pois a partir desse conhecimento conseguimos pensar quais medicamentos e novas terapias podemos desenvolver.”